Las alteraciones genéticas, son modificaciones en las secuencias de nucleótidos que conforman al ADN. Estas pueden afectar a uno o unos pocos nucleótidos o, por el contrario pueden afectar a todo o parte de un cromosoma. En el primer caso hablamos de mutaciones genéticas, que como se darán cuenta, a lo sumo podría llegar a afectar la estructura y función de un gen. En cambio en el segundo caso, hablamos de aberraciones cromosómicas, que como se darán cuenta pueden afectar la estructura y función de muchísimos genes. A continuación analizaremos los conceptos básicos de ambas alteraciones.

Mutaciones genéticas

Como dijimos antes, estas alteraciones pueden afectar a uno o unos pocos nucleótidos. Se producen por factores ambientales a los que llamaremos factores muta génicos. O también pueden producirse espontáneamente por errores producidos durante la replicación del ADN. Cuando hablamos de factores ambientales, nos estamos refiriendo a nicotina, rayos UV, rayos x, entre tantos ejemplos. Cuando decimos errores en la replicación, nos estamos refiriendo a errores cometidos por la principal enzima de este proceso, ósea la ADN polimerasa.

Mecanismos moleculares de las mutaciones

a) Inserción: es cuando justamente se coloca una base en un lugar de la secuencia donde no debería estar.
b) Deleción: es cuando justamente, se elimina un base (todo esto por error, obviamente), en la secuencia de ADN.
c) Sustitución: es cuando se sustituye una base por otra. Dentro de este mecanismo, podemos encontrar otros dos;
1. Inversión: se sustituye una base purica por una primidinica. Por ejemplo; adenina por timina.
2. Transversión: se sustituye una base purica por otra purica, y una base pirimidinica por otra pirimidinica. Por ejemplo; adenina por guanina.
d) Expansión por repetición de tripletes: este es un tipo especial de mutaciones. Para entenderlo correctamente, vamos a analizar una enfermedad bastante conocida que se produce por este mecanismo de mutación. Hablamos de la enfermedad o corea de HUNGTINTON.

Existe una proteína que participa en las funciones normales cerebrales, denominada hungtintina. El gen para esta proteína, se encuentra en el cromosoma 4 autosómico. Este gen posee una secuencia genética que termina en varias repeticiones del triplete CAG, triplete que me codifica para glutamina. Entonces, imaginemos que este gen termina en 29 repeticiones de este triplete. Cuando esta así, se me fabrica la proteína hungtintina normal. Pero a veces, por diferentes mutaciones, específicamente por el último mecanismo enunciado. Esta repetición de tripletes puede acentuarse. Cuando esta repetición supera el umbral de la enfermedad, que son de 35 a 40 repeticiones de estos tripletes, se produce una proteína hungtintina anormal. Entonces, estamos ante la presencia de la enfermedad de HUNTINGTON.

Esta huntingtina anormal, resulta toxico para el organismo, específicamente para el sistema nervioso central. Por eso los pacientes que padecen este mal, presentan alteraciones motrices, que terminan en parálisis. Padecen demencia, que finalmente en la mayoría de los casos terminan en suicidio.

Lo curioso de esta enfermedad es que solo se manifiesta en pacientes de edad avanzada. Hablamos de entre los cincuenta y sesenta años de edad. La razón por la cual la enfermedad solo se manifiesta en este rango de edades, es bastante sencilla. La proteína anormal comienza a acumularse en el cerebro desde los primeros años de vida. Recién en edad avanzada, la concentración es lo suficientemente elevada, como para provocar la enfermedad con toda la sintomatología mencionada.

Otro dato curioso sobre esta enfermedad es que se transmite en forma dominante. Es decir, que el alelo de la enfermedad es dominante. Como toda enfermedad dominante, esta tiene un cincuenta por ciento de probabilidad de transmitirse a la descendencia (recuerden que las enfermedades recesivas, tienen un veinticinco porciento de probabilidades de transmisión). Por esta razón, una persona hija de padres con la corea, tendrá un cincuenta por ciento de presentar la enfermedad. Es importante conocer que la misma no posee cura, ya que afecta al sistema nervioso. Por eso si una persona se realiza un examen para corroborar si presenta o no la enfermedad. Conocer el positivo, por lo menos en esta época, seria inútil, ya que repito, la enfermedad no tiene cura. Observen como una simple mutación en un gen, puede provocar tantos daños en el organismo.


Prosigamos…. Con respecto a las mutaciones, independientemente de su mecanismo de origen. Podemos dividirlas en dos categorías:

1. Silenciosas: cuando estas mutaciones generan en un gen, un codón sinónimo. Por lo tanto la proteína que se forme, será exactamente igual a la producida sin la mutación.

2. No silenciosas: todo lo contrario. Cuando la mutación afecta la secuencia del ARN mensajero y por lo tanto la proteína sintetizada será distinta a la que se fabricaría sin la mutación.

Corrimiento del marco abierto de lectura

Principalmente las inserciones, deleciones y sustituciones, pueden provocar corrimientos en esto, ya que si afectan la estructura o ubicación del codón AUG. Se correrá el MAL, hasta encontrar el próximo AUG, y por lo tanto, la proteína sintetizada ya no será la misma.


Aberraciones cromosómicas

A estas alteraciones las podemos dividir en dos grandes grupos; numéricas y estructurales. Las aberraciones numéricas son aquellas que afectan el número de cromosomas, ya sea el número de todos los cromosomas o de algunos cromosomas. Las aberraciones estructurales, afectan la estructura o forma de los cromosomas.
A su vez, a las aberraciones numéricas las podemos dividir en dos grandes grupos:

Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas”. Los seres poliploides pueden ser auto poliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.

Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser:

Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.

Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.

Monosomía X o Síndrome de Turner.

Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X.
Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.
Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.


Debemos atender que estas alteraciones cromosómicas, se producen fundamentalmente por defectos en la mitosis y principalmente en la meiosis, durante la formación de gametos. Por esta razón, las aberraciones cromosómicas, no se transmiten en la descendencia. Por que dependen de la buena o mal realización de la gametogénesis, a la hora de fecundar. Una persona con síndrome de Down, si realiza un buen proceso de mitosis y meiosis en la gametogénesis, tendrá descendencia que no presentara esta trisomia.

A continuación, adjunto el link de un video sobre la enfermedad de Huntington….

http://www.dailymotion.com/video/x739ee_corea-de-huntington-en-busca-del-ge_school

Las alteraciones que se producen en el material genético, ósea el ADN, son variadas. Y no solo son producidas por agentes ambientales, a los que llamaremos agentes muta génicos. También pueden producirse espontáneamente dentro de la célula, por ejemplo por errores en el proceso de replicación del ADN.

Cuando estas alteraciones involucran uno o unos pocos nucleótidos, hablamos de mutaciones genéticas. Mientras que si estas alteraciones afectan la estructura de los cromosomas, ósea modifica el cariotipo, hablamos de aberraciones cromosómicas.
Ante estos daños producidos en el ADN, La célula cuenta con diferentes mecanismos de reparación, que se dan fundamentalmente durante la replicación del ADN.

Mecanismo de reparación del ADN
El mecanismo mas común es el de corrección de pruebas, realizado por la ADN polimerasa. Esta posee una actividad exonucleasa 3’….5’. Esto le permite a la enzima corroborar que los nucleótidos colocados en la cadena nueva sean los correctos. En caso negativo remueve el nucleótido, coloca el nucleótido correcto, y finalmente una ligasa estabiliza las uniones. Este mecanismo se da durante la misma replicación pero no es el único mecanismo posible de reparación del material genético.
A continuación daremos las características principales de cada tipo de mecanismo:


1) Reparación de apareamientos incorrectos: participa una enzima dam metilasa, que agrega grupos metilos en ciertas regiones de las cadenas molde, durante la replicación. Esto lo hace con el objetivo de poder distinguir entre la cadena molde y la cadena nueva de ADN. Así, la cadena que posea grupos metilos, será la madre y la que no posea grupos metilo será la cadena hija. Cuando se reconoce algún apareamiento incorrecto, por ejemplo, una adenina se apareo con una citosina; una nucleasa corta el nucleótido incorrecto en la cadena nueva. La enzima ADN polimerasa beta, coloca el correcto, y finalmente la ligasa estabiliza todas las uniones.


2) Reparación por corte de base: en ciertos casos se dan espontáneamente cambios químicos en las bases de la cadena nueva del ADN. Por ejemplo la citosina por ciertas modificaciones químicas en su estructura, puede transformarse en uracilo. Ante estas situaciones las ADN glucosilasas remueven las bases que presenten estos defectos. De esta manera dejan un sitio en el ADN que no posee base nitrogenada. A estos sitios los llamamos apurinicos o apirimidinicos. Una endonucleasa especifica reconoce estos sitios AP, y corta el fragmento de ADN cercano a los mismos. La ADN polimerasa beta, colocará el ADN correspondiente y la ligasa estabilizara las uniones.


3) Reparación por corte de nucleótido: participan unas enzimas denominadas exinucleasas, que reconocen errores cortando directamente los nucleótidos del fragmento de ADN que presente el error. Luego la ADN polimerasa beta, colocara el ADN correcto, y la enzima ligasa estabilizara todas las uniones.


4) Reparación directa: hay ciertos casos en los que se producen cambios químicos en las bases nitrogenadas de los nucleótidos de la cadena nueva, como habíamos mencionado mas arriba. Por ejemplo, los rayos ultravioletas pueden favorecer que dos timinas que estén en la misma cadena, se unan conformando los llamados dímeros de timina. Para estas alteraciones, a veces no hace falta cortar todo el nucleótido afectado, solo basta con corregir el error producido directamente. Ósea una enzima especifica se tomara el trabajo de corregir paso por paso, la alteración química producida.



5) Reparación con tendencia al error: este mecanismo aun no esta del todo descifrado. Se ha visto que el propio mecanismo tiende a producir mutaciones en el ADN. Actúa cuando el daño es tan grave que no pudo repararse por ninguno de los mecanismos anteriores. Lo que sucede, es que ante estos cambios, se detiene la replicación para poder corregir el error. Esto es muy diferente a los otros procesos, donde todo se hacia al mismo tiempo que la replicación.