La procastinación en la actividad académica
Cuidados paliativos
Ya hablaremos en otro artículo sobre la polisemia del concepto de agonía. Aquí simplemente diremos que, en su acepción general, el término hace referencia al padecimiento doloroso y sufrido del ser humano en las cercanías de la muerte. Así lo define la real academia española:
"Angustia y congoja del moribundo; estado que precede a la muerte"
Frente al estado agónico de un ser humano y frente a la inexorable cercanía de la muerte que el diagnóstico no precoz de enfermedades tan atroces como el cáncer, el VIH/SIDA o la demencia sentencian, qué puede ofrecer la ciencia médica.
En el año 1990 la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó la definición de los cuidados paliativos formulada por la asociación europea de cuidados paliativos.
"cuidado total activo de los pacientes cuya enfermedad no responde a tratamiento curativo.El control del dolor y de otros síntomas y de problemas psicológicos, sociales y espirituales es primordial"
Este primer enfoque fue ampliado posteriormente, extendiendo el alcance de estos cuidados.
"Enfoque que mejora la calidad de vida de pacientes y familias que se enfrentan a los problemas asociados con enfermedades amenazantes para la vida, a través de la prevención y alivio del sufrimiento por medio de la identificación temprana e impecable evaluación y tratamiento del dolor y otros problemas, físicos, psicológicos y espirituales"
En esta extensión del concepto, además, se establece la importancia de comenzar con los cuidados paliativos desde el diagnóstico de la enfermedad que compromete la vida del paciente. Administrándose en simultáneo con el tratamiento curativo.
Los cuidados paliativos toman como directrices los siguientes principios:
- Proporcionan alivio del dolor y otros síntomas.
- Afirman la vida y consideran la muerte como un proceso normal.
- No intentan ni acelerar ni retrasar la muerte.
- Integran los aspectos espirituales y psicológicos del cuidado del paciente.
- Ofrecen un sistema de soporte para ayudar a los pacientes a vivir tan activamente como sea posible hasta la muerte.
- Ofrecen un sistema de soporte para ayudar a la familia a adaptarse durante la enfermedad del paciente y en el duelo.
- Utilizan una aproximación de equipo para responder a las necesidades de los pacientes y sus familias, incluyendo soporte emocional en el duelo, cuando esté indicado.
- Mejoran la calidad de vida y pueden también influenciar positivamente en el curso de la enfermedad.
- Son aplicables de forma precoz en el curso de la enfermedad, en conjunción con otros tratamientos que pueden prolongar la vida, tales como quimioterapia o radioterapia, e incluyen aquellas investigaciones necesarias para comprender mejor y manejar situaciones clínicas complejas.
Advertimos un pasaje de lo individual a lo colectivo, del abordaje único por la disciplina médica hacia el trabajo interdisciplinario de los distintos agentes de la salud. Tal es el giro que la noción actual de cuidados paliativos toma en consideración. De esta manera pueden ser brindados por el equipo médico, psicólogos, masajistas, enfermeros, nutricionistas y hasta miembros de la iglesia - respetando la diversidad religiosa - del paciente y su familia. Se pone en juego todo aquello que pueda ayudar a mejorar la calidad de vida del paciente y su familia. Bienestar es el vocablo en el que convergen estas directrices.
Es conveniente realizar una diferenciación entre cuidados paliativos y tratamientos paliativos. Los primeros suelen comenzar durante el mismo momento del diagnóstico, respetando el espíritu de la OMS. Los tratamientos paliativos son aquellas prácticas tendientes a mejorar el bienestar del paciente cuando ya se ha suspendido el tratamiento curativo. Generalmente se aplican cuando la expectativa de vida es menor o igual a seis meses.
Siempre es conveniente recordar que el hombre es un ser bio -psico - social. Es decir, el ser humano no es un ente biológico unicamente. Está conformado por la esfera biológica, psicológica y social. Cualquier tratamiento curativo debe intentar dar cuenta de estas esferas. De la misma manera los cuidados paliativos. Durante el transcurso de una enfermedad pueden presentarse problemas físicos como dolores, dificultad para dormir, dificultades para respirar e inapetencia. Pero también problemas emocionales, sociales y de afrontamiento. Y ni hablar de aquellas problemáticas propias del capitalismo y de la sociedad de consumo, como por ejemplo el detrimento en el ingreso económico que una enfermedad puede ocasionar.
Sin duda alguna el abordaje debe ser interdisciplinario.
Fuente
Byock I. Principles of palliative medicine. In: Walsh D, Caraceni AT, Fainsinger R, et al, eds. Palliative Medicine. 1st ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2008:chap 7.
Eti S. Palliative care: an evolving field in medicine. Prim Care Clin Office Pract. 2011;38:159-171. PMID: 21628032 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21628032.
La enfermedad de Alzheimer. El caso Auguste Deter
"Por así decirlo... he perdido mi yo"
Pocas cosas son tan dolorosas como el olvido .Mucho más cuando ese olvido es gradual e inexorable. Un lento pero profundo camino al desconocimiento y a la fragilidad propia del estado de indefensión.
A los cincuenta y un años, con una hermosa hija y con más de un cuarto de siglo de matrimonio con su amado esposo, no hay mucho más que pedirle a la vida. Auguste era una mujer como cualquier otra del siglo XX. Hija de la sociedad del 1800 en Alemania, se dedicaba habitualmente al cuidado del hogar, de su hija y de su marido. Siempre diligente, no hacía caso al deseo poderoso de la procastinación de las tareas domésticas. Tenía un amor ciego por su hija y devoción por su marido. Esta última poco a poco se fue desvaneciendo, cuando las sospechas de infidelidad se hicieron patentes en su conciencia. No eran infundadas. O por lo menos así ella lo creía. No le importaba siquiera poner en tela de juicio su convicción en la traición de su esposo y una de las vecinas de la localidad de Frankfurt, Alemania. Como buena esposa de la época no tenía derecho a increpar a su marido en público, ni mucho menos someter estos menesteres privados ante los ciudadanos y vecinos más próximos. Así que simplemente dejó de dirigirle la palabra a Karl, su esposo, y a la vecina en cuestión.
Karl Deter amaba a su esposa e hija. Eran la luz de su vida. Por supuesto tenía relación con los vecinos del barrio, pero nada fuera de las habituales muestras de cortesía de aquella época. Cierta vez, luego del trabajo y antes de ingresar a su hogar, se topó en la calle con Anna, vecina contigua de los Deter. La había acompañado hasta la despensa por unos víveres. Auguste miró por la ventana y no tuvo el menor signo de impaciencia ni ansiedad. Si bien fugazmente se le había cruzado la idea de la traición, muchas veces había sentido lo mismo, y lo consideraba un sentimiento propio y acorde para toda mujer que merezca el título de excelentísima esposa y madre de un hogar bien formado. Celar a Karl tenía cierto atractivo para la renovación del amor de la pareja. Veinticinco años de matrimonio no son fáciles de contar sin el condimento de lo novedoso que el celo puede aportar. Sin embargo aquella tarde en que Karl acompañó a Anna, algo más que estos celos renovadores asomó por su mente.
El péptido Beta - amiloide está constituido por la unión peptídica de entre 40 y 42 aminoácidos. La formación de este péptido depende de la ruptura enzimática de la proteína precursora de amiloide(APP). El proceso de ruptura es llevado a cabo por tres enzimas: la Alfa secretasa, la Gama secretasa y la Beta secretasa. Si actúan la alfa y la gama, en este orden, se generan residuos solubles de APP, que no provocan transtorno alguno en la actividad neuronal. El problema es cuando el orden se deforma, actuando primero la Beta secretasa, seguido de la Gama secretasa. En este caso se liberan los fragmento de péptido Beta amiloide. Este es uno de los elementos de las placas seniles que pueden formarse en la corteza cerebral. Dichas placas están constituidas por conglomerados anulares de cuerpos y prolongaciones neuronales degeneradas en torno a este péptido en cuestión. Todo esto sucede en la matriz extracelular del tejido nervioso. Sin embargo dentro de las neuronas podría encontrarse otra anormalidad neurodegenerativa. Se trata de los ovillos neurofibrilares, formados por filamentos pareados helicoidales, que en el caso de formarse alteran significativamente la actividad neuronal y son responsables del proceso neurodegenerativo. Estas estructuras anómalas se forman a partir de la proteína Tau. En condiciones normales la proteína Tau juega un papel fundamental en la modulación de la formación de los microtúbulos. Complejos proteicos de suma importancia para el citoesqueleto neuronal. Entre otras cosas los microtúbulos son estructuras necesarias para el transporte axonal de neurotransmisores que son los compuestos base en la formación de las sinapsis químicas entre neuronas. Debido a una alteración en las señales que regulan a Tau, esta pierde su capacidad moduladora y adquiere la aberrante capacidad de agruparse consigo misma formando la poderosa estructura de los filamentos pareados helicoidales, que como se ha señalado, constituyen los ovillos neurofibrilares. No debe dejar de mencionarse el papel de las sinapsis colinérgicas, sobre todo en las regiones cerebrales del hipocampo y neocortex. Neurotransmisores como la acetilcolina y la enzima colina acetil transferasa, son importantes en estas regiones relacionadas con la memoria y el aprendizaje.
Ni la proteína Tau, ni los depósitos de Beta amiloide, ni mucho menos el papel de las vías colinérgicas cerebrales, eran importantes para Auguste en aquel momento. Sólo pasaba por su mente la incipiente pero feroz sensación de que todos se reían de ella a sus espaldas. A su entender, y sin poder dar un juicio crítico al respecto, todos los vecinos se burlaban de ella y conocían de los paseos de Karl con Anna. Si bien este incidente podría caratularse como inaugural para estas ideaciones persecutorias, ella no podía entender qué es lo que sucedía. Hasta el día anterior tenía la más férrea confianza en su esposo y una cortés relación con sus vecinos. De un día para otro se dio paso esta terrible sensación paranoica. Se sentía humillada y en cierto sentido mutilada. Mutilada en su identidad. Ya que de ser una mujer educada en las más finas modestias de las labores del matrimonio, pasó a la furia del despecho. Se la pasaba horas y horas caminando a grandes pasos por su hogar. Pensando en cómo se vengaría de todos aquellos que le habían brindado tan injusta ofensa. A grandes y profundos pasos deambulaba por su hogar hasta que sus pensamientos callaron, pero no su marcha. Se encontraba caminando sin poder parar, pero sin saber por qué.
Un hecho aceleró el proceso; Cierta mañana Auguste se despertó gritando y llorando. Todo su cuerpo temblaba. Tenía miedo de estar muriéndose. Y le costaba expresarse al hablar. Realmente no se entendía demasiado lo que decía. Por un leve momento, cuando Karl escuchó el grito, tuvo una sensación de felicidad. La felicidad propia de reconocer en aquellos gritos el retorno de su amada. Pero nada de esto era así; Era devastador, un grito frente al involuntario adiós. Karl tuvo un estremicimiento; Ya no reconocía a su esposa. Compañera fiel en su hogar. Madre amorosa y diligente. Nada de esto aparecía en aquella imagen devastadora, más que el desvalimiento de su mirada.
Alois Alzheimer también sintío el desvalimiento cuando vió por primera vez a Auguste. Ya había observado pacientes en similares condiciones, pero en general en adultos mayores de 70 años, en el final de sus días. Presas de la demencia senil. LLamó su atención la juventud de Auguste en relación con el cuadro sintomatológico. Podría tratarse de un envejecimiento prematuro, sugeriría el eminente doctor Kraepelin años más tarde, mientras escribe su octava edición clasificatoria de los transtornos mentales, mencionando y sentenciando la caracterización de este cuadro como la enfermedad de Alzheimer.
Durante las primeras entrevistas Auguste no podía ilar correctamente sus pensamientos y le costaba muchísimo expresarse verbalmente. No lograba recordar sucesos acontecidos durante las entrevistas y poco a poco fue desapareciendo, sucumbida en un total olvido. Olvidó el nombre de su esposo, de su hija. Olvidó hasta su propio nombre. En uno de sus últimos actos de lucidez logró decir ".. he perdido mi yo".
Auguste falleció finalmente a los 55 años, en el 1906. Fue la primera paciente diagnosticada con la patología conocida hoy en día como la enfermedad de alzheimer. Fue justamente el doctor Alois Alzheimer el que nunca olvidó a Auguste.
Actualmente se señalan los siguientes signos de alarma para la detección de este mal
- Pérdida de memoria que dificulta las actividades de la vida cotidiana.
- Dificultad para la planificación y la resolución de problemas
- Dificultad para realizar tareas habituales de la casa o las actividades en el tiempo libre. Desorientación temporal y espacial.
- Nuevos problemas en el uso de la palabra oral o escrita.
- Colocación de objetos fuera de lugar y dificultad para reencontrarlos
- Pérdida de iniciativa para tomar parte en actividades sociales
- Cambios en el humor o personalidad.
Una pequeña recomendación
El filme "Siempre Alice" (2014) con Julianne Moore como actriz protagonista es atrapante por su argumento y por la espectacular interpretación de la mencionada actriz. Además permite captar con una dolorosa veracidad los inicios de esta patología de forma precoz.
Nos permite recordar quizá a Auguste y su dolorosa y desvalida mirada, cuando la enfermedad sentenció precozmente el ocaso de sus días.
Vocación, haciendo camino al andar.
La Vocación
"Caminante, son tus huellas
el camino y nada más;
Caminante, no hay camino,
se hace camino al andar.
Al andar se hace el camino,
y al volver la vista atrás
se ve la senda que nunca
se ha de volver a pisar.
Caminante no hay camino
sino estelas en la mar" (Antonio Machado)
Alguien alguna vez me dijo que para encarar la carrera de medicina se necesitan dos cosas. Por un lado el interés científico. Esto es el interés por la ciencia médica. La curiosidad propia del niño que explora y desea conocer cada uno de los componentes de la naturaleza. Es decir, un interés epistémico en el sentido de querer conocer cómo es el funcionamiento de cada uno de los órganos y tejidos del cuerpo humano. Pero al mismo tiempo, un interés por conocer las ciencias básicas que resultan los cimientos de la medicina. Por supuesto que en esto el desarrollo intelectual o cognitivo es de mucha ayuda. Tener facilidad con el razonamiento numérico será muy útil para encarar los complicados algoritmos físicos que suelen estudiarse en los primeros años de la carrera. Pero el interés científico sobrepasa la clásica concepción de inteligencia del imaginario. Tiene más que ver con aquella raiz infantil mencionada. Con aquella curiosidad generadora de entusiasmo y ganas de conocer. Es el fundamento de todo saber. Las ansias por el saber son tan antiguas como la medicina misma. Podría tratarse de la herencia histórica que lleva al pequeño niño a tener la necesidad de investigar todo cuanto acontece a su alrededor. Por supuesto, cada cual investiga saciando su curiosidad en forma íntegra dependiendo del esquema de conocimiento del que disponga. Por ejemplo, el recién nacido investiga, explora, conoce todo su contexto a través del chupeteo y manipulación. "El mundo es todo aquello pasible de ser chupado" reza la máxima Piagetiana. Con el proceso madurativo los esquemas de conocimiento van profundizando su complejidad. Y, en el ocaso de la adolescencia, se asiste al desarrollo de sistemas operatorios formales . Todo un sistema de conocimiento fundamentado en axiomas abstractos que permiten operar sobre la realidad desde los conceptos e ideas. Este sería el punto culminante de la espiral epistemológica en el desarrollo cognoscitivo. Pero este artículo no pretende exponer los detalles de una disciplina tan compleja como la epistemología genética, sino más bien visibilizar este punto crucial: el interés científico por la ciencia médica - y por supuesto para cualquier otra ciencia - es un interés exploratorio desde nuestros esquemas de conocimiento. Ahora bien, al mismo tiempo que precisamos de estos esquemas para poder conocer y accionar sobre el mundo, el universo a explorar produce una sustanciosa modificación sobre el entramado esquemático. Basta con escuchar a estudiantes de los primeros años de cualquier carrera. Ven el mundo con otros ojos. Donde alguien ve un rostro, estos estudiantes ven un músculo facial o el recorrido de inervación del nervio trigémino. Donde alguien ve un colectivo a marcha lenta, un futuro ingeniero verá un sistema de fuerzas en perfecto equilibrio sobre el móvil. Abundan los ejemplos. El universo que pretendemos conocer, y para lo cual nos valemos de nuestros esquemas cognoscitivos, nos modifica. Esta modificación no puede dejar de traer consecuencias en otras esferas del sujeto cognoscente. Pero no pretendo una mayor extensión en esta temática. Demasiado es ya poder reconocer las implicancias que puede tener en la vida del estudiante el interés científico/infantil por la ciencia médica. Imagínese entonces cuan pueril puede ser la formación académica si se prescinde de tal interés. Generalmente esto es causa de las deserciones propias de los primeros años de la trayectoria educativa de nivel superior. La falta de interés científico por el campo médico podría explicarse - sin dejar de vista la multicausalidad fenoménica - por un desajuste evolutivo en los esquemas de conocimiento y por falta de motivación para poner en marcha estos esquemas en pos de asequir este mundo nuevo. El primero hace referencia al desajuste propio de no disponer con los recursos cognitivos para encarar una formación de nivel superior. Por suerte este punto - con la distancia de los casos - es posible de solucionar. El otro punto toca de lleno el tema del deseo. Cómo tener interés por una ciencia sino tengo el deseo, la fuerza interna podríamos decir, para encarar tan ardua tarea. El por qué de la carencia de tal deseo es una pregunta de dificil resolución. Desde la psicología se podrían conjeturar hipótesis. Lo cierto es que forma parte de la subjetividad de cada estudiante. Lo que lo hace un ser vivo único e irrepetible. Su historia, su genética, su alma.
En un principio he dicho que para encarar la carrera de medicina se necesitan dos cosas. Hablamos del interés científico. Este único elemento por si sólo no sirve de nada sin la vocación. Vocación e interés científico hacen sinergia para la proyección de una carrera. Es dificil determinar cúal de los dos componentes resulta el decisivo. No creo que sea necesario establecer tal jerarquización. Pero, si queremos realizar una división de este estilo, sin duda para las carreras médicas, la vocación resultaría ganadora.
El término deriva del latín Vocatio, que en el marco de la doctrina religiosa alude a un "llamado". En principio, un llamado providencial para el ejercicio del sacerdocio, que luego se extiende a todas las profesiones del Reino de Dios. Esta es su raiz. Con la secularización del constructo se desvanece su trasfondo religioso. Su definición actual es "Inclinación o interés que una persona siente en su interior para dedicarse a una determinada forma de vida o un determinado trabajo". Observamos como el compromiso providencial, base de la vocación, queda dejado de lado. Sin embargo, y sin realizar ningún tipo de apología de la religión católica, es importante no perder parte de su uso original. Es importante poner la vocación en serie con la idea de un destino trascendente. La vocación como una forma de pararnos sobre el mundo. Que resignifica nuestro universo. La vocación entonces, estructura esquemas de conocimiento.
La vocación se vivencia desde la experiencia del interés desinteresado. Paradoja que señala la vocación como un interés genuino y espontáneo sobre un conjunto de objetos privilegiados. Pero justamente este interés es desinteresado en el sentido de que no está influenciado por variables externas o ajenas a dichos objetos, como la retribución económica. De esta manera la vocación de ser médico es el interés genuino y espontáneo en el otro. Es la vocación de ayudar según se dice. Es un interés ajeno a las variables económicas. Quien sigue una carrera universitaria sólo por dinero, no apela a su vocación, apela a su interés. Imagínese encarar una carrera tan larga como medicina sin vocación. Garantía de amargura. Descubrir la vocación de cada quien resulta una tarea compleja. Pero una vez construida, una vez escuchado el llamado, no es un destino inexorable. La vocación marca el punto de partida y deja entrever una meta. Pero todos los caminos intermedios para esta meta son libres. Por ejemplo quien tenga la vocación más energica de ayudar al otro, no necesariamente debe estudiar medicina. Numerosos son los caminos. Y se hacen al andar.
Pablo Zuccaro
Instituto de Estudios Complementarios
www.instittutodeestudios.com
El Ser Estudiante
El Ser Estudiante
Emprenderse en el camino de una carrera universitaria puede llegar a ser costoso desde diversos puntos de vista. Uno de ellos es el económico. Sin duda alguna, el gasto en concepto de viajes como así también los apuntes y bibliografía necesaria para el estudio, es una variable que no puede dejar de tenerse en cuenta. Otro aspecto que repercute en el costo de estudiar resulta ser el fundamental, y la más de las veces no tenido en cuenta. Se trata del aspecto anímico, que abarca la esfera individual y social. Desde el plano individual se ponen en juego las aristas del deseo. El deseo de ser ALGO en la vida. El deseo de ser aquel médico, psicólogo, abogado, licenciado en recursos humanos, ingeniero... en fin de cuentas el deseo de ser un profesional titulado. El término profesión ya resulta problemático. Su origen puede remontarse a la edad media. Hace referencia a la confesión pública de la fe religiosa. Se vincula con el significado originario de vocación. Ambos términos estan relacionados con la idea de un llamado. Un llamado de la providencia para asumir una forma de vida. Desde el renacimiento en adelante se abrió paso a la securalización de la profesión . Es decir, el despojo de su vertiente religiosa. Con la división del trabajo fueron surgiendo distintas profesiones adoptándose la configuración semántica actual, según la cual la profesión es una ocupación, un medio habitual de un ejercicio científico, oficio, arte que sirve a los efectos productivos en pos de la subsistencia. Pero es importante no perder de vista la raiz de este vocablo y su emparentamiento con la vocación. Entender la profesión como el llamado del otro a ocupar cierto lugar no deja de tener consecuencias en el deseo de un estudiante. Un ser que es llamado a colmar expectativas. Un ser que responde al llamado. Llamado que muchas veces sobrepasa los propios límites cognitivos y lo deja indefenso frente a la -socialmente concebida - inexorable diferencia entre lo que se aspira y lo que se es. El problema fundamental deviene cuando ese deseo muestra su cara fundamental. Muestra ser el deseo del Otro. El Otro parental en primera instancia. Pero el Otro encarnado en todas aquellas figuras representativas para el educando.En este sentido, la urgencia por el ser profesional esconde la urgencia por someterse a este deseo. Y en muchos casos en contra incluso de los propios intereses y aspiraciones. La demanda del Otro "Quiero que seas médico" se vuelve imperativa dejando al sujeto que inicia sus estudios universitarios muchas veces sin armas o herramientas para dicho sometimiento. No se trata de resentir el papel de los padres, se trata más bien de lograr el entendimiento de que encarar una carrera universitaria requiere ante todo el deseo de encarar esta experiencia. No se puede dejar de lado el mandato social "tenés que estudiar para progresar". No se trata de negar la potencia y veracidad de esta afirmación, se trata más bien de asimilar la idea de la adultez como un período donde se toman decisiones, que por lo menos en el plano conciente, deben tratar de estar enteramente incondicionadas por la demanda paterna y el imperativo social. O por lo menos, tomar conciencia de estos mandatos y tratar de alguna manera, de la mejor forma posible de depurar de este entramado de mandatos y deseos paternos, el verdadero ser estudiante.Ser, por supuesto, lógicamente imposible, pero asequible asintóticamente. Construirse un llamado vocacional, atendiendo a la historización de cada estudiante. Atendiendo a variables contextuales, interpersonales e intrapersonales. Este es el arduo camino en la construcción de este ser.
MECANISMOS DE REGULACIÓN GÉNICA
•Los factores de transcripción basales y específicos que interactúan con secuencias reguladoras y promotoras del gene en cuestión.
•Los factores de iniciación, elongación y terminación, que regulan la traducción de la información contenida en el ARN mensajero a la estructura primaria de una determinada proteína.
•El grado de metilación y acetilación de la cromatina que, de esta manera, determina su poca, mediana o mucha proporción de accesibilidad.
•Los mecanismos de maduración de los transcriptos primarios de los ARN mensajeros, necesarios para que este pueda abandonar el núcleo a través del delicado proceso de exportación mediante complejo del poro nuclear, y así; encontrarse en el citoplasma para ser leído, traducido, decodificado a la estructura primaria de una proteína.
En procariotas podemos encontrar un importante ejemplo de regulación de la expresión génica. Hablamos pues, de los operones. Indaguemos un poco en este excepcional mecanismo.
Un operón es un grupo de genes que se encuentran muy próximos entre si y que pueden ser activados o inhibidos en forma conjunta. Debemos recordar que un gen que se activa es aquel que se transcribe y se traduce. Por otro lado, un gen inhibido, reprimido o silenciado, es aquel cuya transcripción y traducción se hace imposible. A este grupo de genes que se encuentran próximos entre si en el operón, los llamaremos genes estructurales. Estos siempre se transcriben a un ARN mensajero policistronico, que posteriormente puede traducirse a varias enzimas que participan en una misma vía metabólica. Esto quiere decir que las diferentes enzimas que se expresan a partir de los genes estructurales del operón, si bien cumplen diferentes funciones, todas ellas se interconectan con una en común, como enuncié antes; una vía metabólica final común.
Estructura del operón
El gen regulador se transcribe y traduce constitutivamente a la llamada proteína represora. Ahora, esta proteína puede generarse en forma activa o con función inactiva. Si la proteína represora se expresa activa se unirá con el operador del operón en cuestión, impidiendo que este pueda regular la tasa de transcripción de los genes estructurales e impidiendo, de esta manera, que la ARN polimerasa interactué con el promotor, no iniciándose la transcripción. Es decir, si la proteína represora se fabrica en forma activa el operón no funciona. En cambio, si el represor se expresa bajo su conformación inactiva, por obviedad, no podrá reprimir al operador y, por lo tanto, el operón funciona correctamente; se transcribirán los genes estructurales.
En la esteritchia colli, una bacteria residente en nuestra flora intestinal, se ha podido estudiar fundamentalmente dos operones de importancia. Hablamos del operón lactosa y el operón triptófano. Trataremos de analizar el comportamiento de estas estructuras desde un punto de vista temporal, para su mayor comprensión.
Operón lactosa
En esta bacteria la lactosa es una fuente alternativa de carbonos cuando la glucosa se encuentra poco disponible. Es decir, cuando en la bacteria la concentración intracelular de glucosa alcanza niveles bajos, se utiliza lactosa para la obtención energética. Recordemos que la lactosa es un disacárido con unión beta glicosidica formado por glucosa y galactosa.
Los genes estructurales del operón lactosa se transcriben, cuando el operón está activo, a un único ARN mensajero que luego será traducido a tres proteínas. Específicamente tres enzimas implicadas en la degradación de la lactosa para la obtención de energía. Dichas enzimas son la beta galactosidasa, transacetilasa y permeasa. Entonces, como primera conclusión sobre el fascinante comportamiento de este operón, podemos decir que cuando la disponibilidad de glucosa citosólica es escasa, el operan lactosa se encuentra en estado activo, lo que significa que se transcribirán los genes estructurales, se producirán las tres enzimas implicadas en el catabolismo de la lactosa, se degradará este disacárido y se obtendrá energía.
Ahora bien, la proteína represora nace en estado activo. Esto quiere decir que ni bien se sintetiza, automáticamente, inhibe, reprime o controla negativamente al operador de toda esta estructura genética. Con esta represión logramos que la ARN polimerasa no pueda interactuar con la secuencia promotora y, por lo tanto, el operón está inhibido o reprimido, con lo que no se sintetizarán las enzimas catabolizantes de lactosa y no se obtendrá energía a partir de esta.
Podemos afirmar, entonces, que la proteína represora, en el operón lactosa, se sintetiza en forma activa y ejerce un control negativo directo sobre el operón.
El hecho de que no se degrade lactosa implica necesariamente su acumulación en el citoplasma de la célula. Cuando la concentración molar de lactosa citosólica alcanza niveles por demás elevados, un metabolito de este disacárido llamado alolactosa, se une específicamente al represor y lo inactiva. Es decir, en otras palabras, cuando hay mucha lactosa en el citoplasma de la bacteria, ella misma se une a la proteína represora y la inactiva. De esta manera se desplaza de su unión con el operador, se deja de inhibir al operón y, entonces, se fabrican las tres enzimas que degradan la lactosa para la obtención de energía.
Conclusión; la lactosa ejerce un control negativo sobre la proteína represora y, solo de esta manera, un control positivo indirecto sobre el operón. Es decir, la propia lactosa induce el buen funcionamiento del operón. Por esta última razón el operón lactosa es considerado un claro ejemplo de inducción enzimática.
Entonces ya tenemos dos requisitos para el buen funcionamiento de esta estructura de regulación génica; por un lado, que la concentración de lactosa sea lo suficientemente alta para inactivar a la proteína represora. Y por otro, que la concentración de glucosa sea muy baja, como dijimos al comienzo de este apartado. Pero…
¿Cuál es la causa para que la baja concentración de glucosa ejerza el mismo efecto que la elevada molaridad de lactosa?
Si bien muchos aspectos de la respuesta a esta pregunta escapan al motivo de esta presentación, podemos decir algunas cuestiones que serán fácilmente comprensibles.
Cuando la molaridad de glucosa en el citoplasma celular presenta un modulo bajo, se produce un aumento, explicado solo por el metabolismo de la glucosa, de la concentración citoplasmática de otro metabolito; el AMP cíclico. Esta molécula se liga a una proteína conocida como péptido activador de catabolitos; CAP. De esta manera se conforma el complejo CAP-AMPc que se unirá con la secuencia promotora del operón lactosa, produciendo una activación de su función. Es decir, la disminución de glucosa, a través del complejo CAP-AMPc, ejerce un control positivo directo sobre el operón, activando a su secuencia promotora.
Tenemos un corolario que decanta por si solo:
Para que el operón lactosa funcione correctamente debe existir una alta concentración de lactosa y una baja molaridad de glucosa. Ambos requisitos son excluyentes, deben darse al mismo tiempo para que el operón pueda funcionar correctamente, es decir; para que se puedan sintetizar las enzimas que intervienen en el catabolismo de la lactosa.
Operón triptófano
El triptófano es un aminoácido no esencial de la célula procariota. Con esto queremos decir que este aminoácido puede ser sintetizado por la propia bacteria. Los genes estructurales de este operón son cinco en número y se transcriben, solo si el operón funciona correctamente, a un ARN mensajero policistronico que luego se traduce a cinco enzimas que intervienen en la síntesis del triptófano. En efecto, así como las enzimas del operan lactosa estaban implicadas en la degradación de este disacárido, en esta estructura las enzimas están implicadas en la síntesis de este aminoácido.
La proteína represora se sintetiza en su forma inactiva en este operón. Como se concluye con facilidad, entonces, esta proteína no podrá unirse a la secuencia operadora y el operón va a encontrarse funcionante; Se fabrican las cinco enzimas implicadas en el anabolismo del triptófano y se produce un aumento en la tasa de síntesis de este aminoácido.
Como consecuencia necesariamente directa, se produce un aumento en los niveles citosólicos de triptófano. Cuando su concentración molar llega a niveles elevados, una de estas moléculas de triptófano logra unirse a la proteína represora logrando su activación. Es decir, el complejo triptófano- proteína represora se encuentra en estado activo. En otras palabras, el propio triptófano activa al represor, que ahora podrá reprimir justamente al operador y, de esta manera, lograr la inactivación del operón, impidiendo la síntesis de triptófano. Entonces, aquí también la proteína represora ejerce un control negativo sobre el operón. Pero, como cae de maduro, el propio triptófano ejerce un control negativo indirecto sobre esta estructura.
Por eso el operón triptófano es un clarísimo ejemplo de represión enzimática, ya que el propio triptófano, mediante unión con proteína represora, inhibe el buen funcionamiento de todo el complejo de regulación génica.
Como corolario; para que el operón triptófano pueda funcionar correctamente, tenemos un solo requisito fundamental. Este es, simplemente, que la concentración del aminoácido triptófano sea baja.
Al analizar el funcionamiento de estos operones, puede verse con claridad como las condiciones ambientales reinantes afectan la tasa de transcripción génica. Obsérvese como el ambiente, en otras palabras, de alguna manera indica a la célula que genes deben transcribirse y con que intensidad debe realizarse este proceso.
Ahora bien, esta regulación no es exclusiva para células procariotas. Debemos mencionar que en eucariotas existen mecanismos moleculares que permiten la regulación ambiental de la expresión genética. No es tan simple de entendimiento, como en el caso de los operones, pero sin duda existen.
BIOSÍNTESIS DE COLÁGENO
Como sabemos, el destino de una proteína esta ya determinado en la secuencia del ADN que contiene la información para su síntesis o fabricación, hablamos de los genes. Entonces, toda proteína, en la medida que va siendo sintetizada en los ribosomas libres del citosol, presenta en su extremo amino terminal una secuencia que determina su destino , de acuerdo a su función, como en el caso de las proteínas de exportación, como el colágeno, elastina, fibronectina y fibras reticulares.
El colágeno es el mayor componente de las matrices extracelulares de los vertebrados. Representa casi el noventa por ciento de la porción fibrosa de este líquido extracelular. Es una proteína de alto peso molecular, insoluble en agua y solventes polares, y su función esta relacionada con la resistencia a las tensiones y tracciones que pueden experimentar diferentes tejidos. Tal es el caso del tejido óseo, cuyo contenido de colágeno tipo tres es extraordinariamente abundante en comparación con otro tipo de tejidos. Aun así, es bueno recordar que todos los tejidos básicos del ser humano poseen como componente mayoritario de la porción fibrosa de la matriz extracelular a esta proteína fibrosa. Se ha podido determinar la existencia de casi veinte tipos de colágeno diferentes, según el tipo de tejido que se aísle para su estudio. Dichos tipos o grupos de colágeno, se enumeran con números romanos del I al XX.
La estructura básica del colágeno es una triple hélice denominada tropocolageno (ver imagen en anexo). Dicha triple hélice, como su nombre indica, esta formada por tres cadenas polipeptidicas apoyadas una sobre otra. En cada cadena abundan los aminoácidos PROLINA, LISINA Y GLICINA. De hecho uno de cada tres aminoácidos de cada cadena polipeptídica del tropocolageno es GLICINA. Entonces la secuencia X- PROLINA-GLICINA, se repite constantemente en esta triple hélice, donde X puede ser cualquier aminoácido. Es importante volver a remarcar que la LISINA también puede ser un aminoácido importante de cada cadena del tropocolageno. Si analizamos la disposición de estos aminoácidos en cada cadena, veremos que la PROLINA/LISINA, tienden a ubicarse en los extremos, mientras que la glicina suele tener una ubicación mas central. Ya analizaremos cual es la razón de esta disposición.
Biosíntesis del colágeno
ETAPA INTRACELULAR
• En el RER se produce la síntesis de cada cadena que formará al tropocolageno, además de las maduraciones estándar que ocurren en esta endomembrana.
• En el aparato de golgi, además de la maduración característica que ocurre en esta organela, se producirá la hidroxilacion de la PROLINA Y la LISINA, que como habíamos mencionado, se encontraban en los extremos de la cadena. Al hidroxilar estos aminoácidos se conforman; la HIDROXIPROLINA y la HIDROXILISINA. Estos aminoácidos, ahora cargados de grupos oxhidrilos, son esenciales para el mantenimiento de la estructura en triple hélice. Tal es así, que la falta de hidroxilacion llevaría a una inestabilidad de la molécula de tropocolageno, por lo tanto del colágeno, y entonces, desencadenaría una inestabilidad y fragilidad en todos los tejidos del cuerpo, principalmente los huesos, arterias y piel. Este procesamiento de hidroxilacion depende de acido ascórbico, o también llamado vitamina C. Este ultimo punto es sumamente interesante, la falta de vitamina c, entonces, puede desencadenar fragilidad ósea, hemorragias intermitentes y debilidad en la piel. La carencia de acido ascórbico, con toda la sintomatología mencionada, se denomina ESCORBUTO.
• Finalmente, cuando las moléculas de tropocolageno terminan su maduración intracelular, abandonan la célula por el proceso de exocitosis constitutiva. Aquí, en la matriz extracelular, continuará el proceso de biosíntesis.
ETAPA EXTRACELULAR
• Las moléculas de tropocolageno se ensamblan por uniones covalentes, puentes de hidrogeno y fuerzas de vander waals, formando las microfibrillas de colágeno.
• Las microfibrillas de colágeno, se ensamblan entre si, mayoritariamente por uniones de carácter débil, para formar las fibrillas de colágeno.
• Estas fibrillas van a ensamblarse también, unas sobre otras para formar, finalmente las fibras de colágeno.
Estas fibras de colágeno pueden disponerse formando redes, manojos paralelos o azarosamente, según el tipo y el tejido analizado. Para terminar, permítaseme mencionar que las células encargadas de secretar colágeno constitutivamente hacia la matriz extracelular, reciben el nombre de FIBROBLASTOS; células mayoritarias en la mayoría de los tejidos del cuerpo humano.
Dejaré, solo a modo ilustrativo, un cuadro con la ubicación de los diferentes tipos de colágeno en el ser humano.
• Colágeno tipo I: Se encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendón, la dentina y la córnea. Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de diámetro, agrupándose para formar fibras colágenas mayores. Sus subunidades mayores están constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su composición de aminoácidos y en su secuencia. A uno de los cuales se designa como cadena alfa1 y al otro, cadena alfa2. Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su función principal es la de resistencia al estiramiento.
• Colágeno tipo II: Se encuentra sobre todo en el cartílago, pero también se presenta en la córnea embrionaria y en la notocorda, en el núcleo pulposo y en el humor vítreo del ojo. En el cartílago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanómetros, pero en otros microambientes puede formar fibrillas más grandes, indistinguibles morfológicamente del colágeno tipo I. Están constituidas por tres cadenas alfa2 de un único tipo. Es sintetizado por el condroblasto. Su función principal es la resistencia a la presión intermitente.
• Colágeno tipo III: Abunda en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguíneos, la dermis de la piel y el estroma de varias glándulas. Parece un constituyente importante de las fibras de 50 nanómetros que se han llamado tradicionalmente fibras reticulares. Está constituido por una clase única de cadena alfa3. Es sintetizado por las células del músculo liso, fibroblastos, glía. Su función es la de sostén de los órganos expandibles.
• Colágeno tipo IV: Es el colágeno que forma la lámina basal que subyace a los epitelios. Es un colágeno que no se polimeriza en fibrillas, sino que forma un fieltro de moléculas orientadas al azar, asociadas a proteoglicanos y con las proteínas estructurales laminina y fibronectina. Es sintetizado por las células epiteliales y endoteliales. Su función principal es la de sostén y filtración.
• Colágeno tipo V: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Se asocia con el tipo I.
• Colágeno tipo VI: Presente en la mayoría del tejido intersticial. Sirve de anclaje de las células en su entorno. Se asocia con el tipo I.
• Colágeno tipo VII: Se encuentra en la lámina basal.
• Colágeno tipo VIII: Presente en algunas células endoteliales.
• Colágeno tipo IX: Se encuentra en el cartílago articular maduro. Interactúa con el tipo II.
• Colágeno tipo X: Presente en cartílago hipertrófico y mineralizado.
• Colágeno tipo XI: Se encuentra en el cartílago. Interactúa con los tipos II y IX.
• Colágeno tipo XII: Presente en tejidos sometidos a altas tensiones, como los tendones y ligamentos. Interactúa con los tipos I y III.
• Colágeno tipo XIII: Es ampliamente encontrado como una proteína asociada a la membrana celular. Interactúa con los tipos I y III.